糖尿病, 失智, 和睡眠障礙

糖尿病、失智和睡眠之間存在密切關係。研究表明，糖尿病（特別是2型糖尿病）增加了患認知功能下降和失智症的風險。此外，近年來的研究還顯示，睡眠問題可能是這種關聯的一部分，並且可能同時對糖尿病產生影響。在這篇文章中，我們將探討糖尿病、失智和睡眠之間的關係，並提供了一些可能有助於減少認知功能下降風險的建議。 

糖尿病引發失智症?

糖尿病，特別是2型糖尿病（T2D），已成為當今社會中不可忽視的公共健康問題。這種複雜的慢性疾病以胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷的發展為特徵，導致高血糖。據統計，2015年，美國超過18歲的人口中約有12.2％患有糖尿病，並且隨著年齡的增長，患病率不斷上升（18-44歲組約為4％，45-64歲組約為17％，65歲以上組約為25.2％）。不同種族和族裔之間的糖尿病發病率存在明顯差異，美國的黑人和西班牙裔人群相對於白人有大約兩倍的患病機會。這種差異似乎是由於社經地位、醫療保健的可及性以及其他健康問題（如肥胖和高血壓）等因素所致。事實上，社經因素的影響正在影響全球糖尿病的發病率；80％的糖尿病病例存在於低收入和中等收入國家。

這種高患病率的T2D將對未來全球認知障礙和殘疾的流行率產生重大影響。T2D與認知功能下降和失智症風險增加有關，並加速了從輕度認知障礙（MCI）轉變為失智症的過程。阿茲海默病（AD）是失智症的最常見原因，截至2006年，影響了2,660萬人，預計到2050年將增加至四倍，屆時全球每85人中就有1人患有這種疾病。目前尚無治愈AD的方法，因此預防或減緩AD的進展對減少其人群負擔至關重要。研究已經確定糖尿病是導致失智症，包括AD引起的失智症的可修改風險因素之一。

近年來，睡眠問題已經成為導致認知和神經功能不佳的潛在風險因素，包括認知功能下降、失智症和AD病理學，更重要的是，睡眠問題可能既有助於T2D，又可能是其結果。在這裡，我們使用“睡眠問題”來指代一系列睡眠問題，包括異常的睡眠時間、碎片化的睡眠、睡眠質量不佳或睡眠呼吸障礙；然而，在特定情況下，我們將明確指定我們所指的睡眠問題的類型。鑑於睡眠和T2D之間的聯繫，以及每種都與認知結果的相關性，睡眠和T2D可能以重要方式相互作用，這對於預防認知功能不佳，尤其是AD至關重要。在這裡，我們將回顧睡眠問題、T2D和認知功能下降以及AD之間的聯繫，並討論如何利用這些聯繫來減輕認知功能不佳的風險。

睡眠和代謝改變及糖尿病的關係

睡眠是一個複雜的生物過程，對生存至關重要。它由快速動眼（REM）睡眠和非REM（NREM）睡眠組成，主要通過大腦活動模式（通過腦電圖（EEG）測量）和生理活動的其他差異來區分。REM睡眠以快速的眼球運動、與清醒時相似的EEG波形以及骨骼肌肉的麻痺為特徵。另外，大多數夢境發生在REM階段。NREM睡眠分為三個階段：N1、N2和N3。N1是最輕的階段，最容易醒來，具有快速的低振幅EEG波形。N2與EEG上的K-複合波形和紡錘波相關，相對於N1（即需要更高強度的外部刺激才能引起醒來）具有較高的覺醒閾值。最後，N3以慢波活動（即慢速、高振幅的波形）在EEG上占主導地位（這就是為什麼它被稱為慢波睡眠（SWS）），是具有最高覺醒閾值的階段。通常，在入睡後，健康的成年人會循環穿越NREM睡眠階段，約80分鐘後進入REM階段。NREM和REM睡眠在整個夜晚中大約每90分鐘進行交替。NREM睡眠在夜晚較早的循環中占據較大比例，而每個循環中由SWS占據的比例會隨著循環次數的增加而減少；每個循環中的REM比例會朝著睡眠週期的後期增加。值得注意的是，睡眠階段的分佈會隨著年齡而變化，隨著年齡的增長，SWS的比例明顯減少。這對於糖尿病和AD尤其重要，因為SWS對調節代謝功能至關重要，並在Aβ的產生和清除中發揮重要作用。

生理節律與睡眠密切相關，但與之不同。人類和其他生物體已經進化到可以預測光線和黑暗周期並適應其身體活動和生理過程以在這些周期中的適當時間進行。生理節律位於前視交叉上核中，對調節睡眠-清醒模式以及代謝功能具有重要作用。盡管本文無法深入討論生理節律、代謝和腦健康之間的關聯，但未來研究將有助於我們更好地理解這些關聯。

睡眠障礙在特別是老年人中高度普遍，他們患糖尿病和認知功能不佳的風險較高。事實上，多達50％的老年人存在慢性睡眠問題。老年人群中兩種最常見的臨床睡眠問題是失眠症狀（即入睡困難、保持睡眠困難、無恢復性睡眠、早醒）和睡眠呼吸障礙（SDB），分別影響了20％以上的老年人。失眠基於自報的睡眠問題（入睡和保持睡眠、早醒、睡眠質量差）來定義。當達到特定閾值時，這可能會成為一種臨床疾病。睡眠呼吸障礙（SDB）也常伴隨失眠症狀，影響著老年人的生活質量。在接下來的部分中，我們將在報告研究結果時澄清我們所指的失眠類型。

睡眠在代謝過程中發揮著中心作用，包括節約能量和恢復清醒期間耗損的能量。與清醒期相比，NREM睡眠似乎對保存能量尤為重要。因此，不足的睡眠、睡眠碎片化和睡眠呼吸障礙與糖代謝障礙和T2D的發展相關聯。

部分睡眠剝奪對葡萄糖代謝的影響在人類研究中得到了證實。例如，在一項針對年輕健康志願者的研究中，睡眠限制降低了葡萄糖耐受性並增加了傍晚皮質醇水平。這些發現同樣適用於年長人群。無論男性還是女性在50歲以上，睡眠短（5小時或更少）和長（9小時或更多）都與葡萄糖耐受性受損和患T2D風險增加有關，即使在校正SDB嚴重程度和腰圍之後。除了總睡眠時間外，睡眠是否碎片化也是睡眠的一個重要維度。睡眠碎片化（即不連續的睡眠）是常見的，可能由於多種因素引起，包括睡眠不良習慣（例如，接近就寢時間的咖啡因攝入或運動）、慢性疼痛、睡眠呼吸障礙和周期性腿部運動。研究已經顯示，睡眠碎片化在人類和動物研究中都會影響代謝功能。例如，在年輕健康成年人中，選擇性碎片化整夜的SWS，而不減少總睡眠時間，已被證明會降低胰島素敏感性並減少葡萄糖耐受性。在65歲或更大年齡的男性中，擁有較少慢波睡眠的人後來3到4年內更有可能發展高血壓，且不需要BMI。

阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）是SDB的最常見亞型，也與代謝功能障礙有關。OSA特徵是在睡眠期間由於上呼吸道阻塞而引起的呼吸完全中斷（呼吸暫停）或部分呼吸減少（呼吸减少），這通常導致氧飽和度下降和睡眠碎片化。OSA由於肥胖或顱面畸形等解剖結構受損或可折叠的上呼吸道，與生理缺陷，如睡眠期間喉肌肉的不足反應、低覺醒閾值和呼吸控制的過度敏感而引起。OSA是西方社會中發病率和死亡率的重要預測因素，並被認為在代謝、心血管和腫瘤性疾病的發展和進展中發揮了重要作用。

研究人員首次在1990年代報告了OSA與胰島素抵抗的關聯性；然而，直到2001年，OSA與胰島素抵抗的關聯性被證明與共病性肥胖無關。在2004年，這一發現在近3000名40歲以上的人群中得到了複製。然而，所有這些都是橫斷面的觀察研究，因此無法建立OSA與胰島素抵抗之間的因果關係。OSA在患有T2D的人中非常常見，尤其是那些肥胖的人。在肥胖T2D患者中，86％的人被發現患有OSA，其中一半患有中度至重度OSA，通過無人值守多通道睡眠檢查診斷。

OSA對葡萄糖代謝的影響已通過持續正壓通氣（CPAP）治療的臨床試驗研究。已進行了多項研究，結果矛盾不一。然而，多數研究的一個主要弱點是CPAP使用率低。例如，Babu等人發現HbA1c改善與CPAP使用持續時間之間存在強烈的關聯，但僅在使用者遵守的情況下，遵守者被定義為每晚平均使用CPAP四個小時或更多的人。另一項研究發現，對OSA和T2D患者的有效CPAP治療一周後明顯改善了血糖控制。最後，一項隨機對照試驗表明，每晚8小時的CPAP治療兩周後，OSA和糖尿病患者的葡萄糖代謝和血壓得到改善。

間歇性低氧（IH）可能是OSA和T2D之間的機制之一。一項實驗研究顯示，白天暴露於5小時的IH會降低胰島素敏感性和葡萄糖效能，特別是年輕的健康成年人。最近，對年輕健康成年人的另一項研究顯示，即使僅有3小時的IH也會導致血漿葡萄糖明顯增加。IH期間的高血糖被歸因於由於頸動脈體對缺氧的外周敏感性器官引起的交感神經系統的激活。動物研究的結果表明，去除頸動脈體神經可以防止IH期間的葡萄糖不耐病和胰島素抵抗。因為睡眠碎片化是OSA的一個重要後果，所以OSA相關的睡眠碎片化也可能將OSA與T2D聯繫在一起。總而言之，積累的實驗和流行病學證據將呼吸（OSA）和非呼吸睡眠障礙與T2D的風險增加聯繫在一起。需要注意的是，睡眠障礙可能不僅會引發T2D，還可能是其結果。正如Taub等人和其他人所討論的那樣，T2D相關的神經病理性疼痛、抑郁和夜尿症可能會對睡眠產生不利影響。

糖尿病、認知功能和阿茲海默病：探討關聯 

糖尿病、認知功能以及阿茲海默病之間的關聯性一直是引人關注的研究領域。如果您想了解更多有關這些問題之間的關係，以及如何降低風險，本文將為您提供相關信息。

糖尿病與認知功能的關聯 

糖尿病（T2D）已被證實是導致認知功能下降、失智症和阿茲海默病（AD）等不良認知結果的危險因素之一。一項針對年長成年人的人群研究顯示，在中年時被診斷出患有T2D的人，在晚年的整體認知和執行功能方面表現較差，相比之下，那些在中年沒有T2D診斷的人要好得多。即使在認知正常的參與者中，有T2D的人在10年內的記憶、推理和整體認知方面的表現明顯下降，而沒有T2D的人則下降幅度較小。此外，有證據表明，T2D的持續時間與注意力、工作記憶、執行功能、語言流利度和整體認知測試的表現不佳之間存在相關性，而這種相關性受到HbA1c水平的調節，也就是說，在患有T2D的人群中，較高的HbA1c與認知功能下降有關。

糖尿病與失智症的關聯

關於T2D與失智症的診斷之間也有堅實的聯繫。一項對前瞻性研究的荟萃分析結果顯示，T2D與患有各種原因的失智症診斷風險增加了1.73倍，與血管性失智症（VaD）診斷風險增加了2.27倍，與AD診斷風險增加了1.56倍。此外，神經影像學研究表明，T2D與失智症病理之間存在關聯。關於VaD相關的病理學，在一項多中心人群研究中，糖尿病診斷與脑沟开裂、事件性梗塞、白質高信號、和腦室大小增加等因素相關，即使是那些沒有明顯T2D的高血糖水平也與白質完整性下降有關。此外，T2D和血糖控制也與AD相關的病理有關。在70歲以上的成年人中，中年T2D診斷和較差的血糖控制與AD特徵區域皮質厚度減少、AD特徵區域腦葡萄糖攝取減少、腦血管病理學（例如梗塞）、全腦體積減小和海馬體積減小有關。然而，T2D與更大的腦淀粉樣蛋白沉積無關。但是，T2D和胰島素抵抗已與患有更多Aβ的證據有關。在一項對認知健康的中年成年人的研究中，T2D與Tau的負擔增加有關，而在控制認知狀態的情況下，這種關係只在MCI患者中持續存在。因此，T2D與發展失智症之間的機制途徑尚未完全澄清。

肥胖與失智症的風險

值得注意的是，肥胖也似乎是與失智症有關的危險因素，而且與糖尿病無關。一項長達36年的縱向分析研究顯示，中年時的中心性肥胖會增加患失智症的風險，即使在控制了糖尿病的影響後仍然如此。然而，研究結果仍然參差不齊。來自弗萊明漢姆心臟研究的18年追蹤研究發現，肥胖只會降低男性的認知表現，而糖尿病會降低男女的認知表現，但獨立存在時則不會。此外，肥胖和糖尿病似乎不會相互作用影響認知表現。性別特定的發現在“健康、老化和體態組成”研究中得到了重復，該研究發現，較大的肥胖與較大的認知下降相關，但在較大的女性中則不相關。此外，似乎只有中年時的肥胖可能會增加患失智症的風險。

T2D對失智症的影響 | 糖尿病腦部病變 糖尿病併發失智

T2D可能直接促使失智症的發展，或使個體更容易受到失智症病理的影響。T2D和糖尿病前期，即T2D的前期階段，特點是長時間的血糖和胰島素失調，這兩者都與隨後的失智症病理有關。高胰島素血症、低胰島素血症和高血糖會影響腦中的胰島素降解酶水平，而這與Aβ的聚集有關。來自AD患者腦樣本的證據表明，高血糖也會促使高級糖化終產物（AGEs）的生成，這進一步促使Aβ和Tau的聚集。糖尿病患者和AD患者相對於正常對照組有更多的AGEs，而AGEs是許多糖尿病相關併發症（如神經病、視力喪失）的根本原因。此外，胰島素和胰島素樣生長因子1（IGF-1）受體集中在海馬和中前額皮質中，這表明胰島素失調可能會影響記憶。小鼠模型的研究結果顯示，胰島素缺乏與長期認知障礙有關，但胰島素治療可以防止這種情況。

增多的AGEs還與氧化壓力、內皮和血管功能障礙、炎症增加以及蛋白質、DNA和粒線體損傷有關，所有這些都與神經退行性疾病有關。粒線體損傷在AD的進展早期即發生，甚至在Aβ病理之前。由於大腦高脂肪水平和氧氣代謝，以及抗氧化劑水平低，大腦對氧化壓力的不良影響特別敏感。Aβ和淀粉樣前體蛋白移動到粒線體膜，進而通過阻礙核編碼粒線體蛋白進入粒線體，引起神經元功能障礙，並通過干擾電子傳遞鏈和增加活性氧物質的生成而導致粒線體損傷。

睡眠、2型糖尿病和大腦健康的聯繫

睡眠、2型糖尿病和大腦健康之間的聯繫是一個複雜的領域，需要進一步的研究來解釋這些關係以及潛在的影響。儘管已經確定了糖尿病與認知功能下降和失智症之間的聯繫，以及睡眠障礙與糖尿病之間的聯繫，以及睡眠障礙、失智症和阿茲海默症之間的已知聯繫，但關於睡眠障礙和糖尿病如何相互作用以改變認知結果，包括由於阿茲海默症引起的結果，我們了解甚少。

一些研究者提出，睡眠障礙和生物節律的失調可能會對身體造成「損耗」（即交感神經和副交感神經系統平衡的破壞），從而增加胰島素和血糖的水平，使大腦容易受到糖尿病和失智症的影響。然而，我們目前所知道的最相關工作主要集中在1型糖尿病患者中睡眠期間的低血糖狀況。其中一項研究發現，睡眠期間的低血糖與1型糖尿病患者和健康人的記憶鞏固受損有關，但另一項研究則未發現這種聯繫。此外，一項觀察性研究調查了患有2型糖尿病的人是否接受胰島素治療（口服降糖藥物+胰島素與僅口服降糖藥物）是否與基線時同時患有AD和2型糖尿病的患者的認知結果有關。接受口服降糖藥物和胰島素的人，在認知表現下降較小，並且睡眠模式較好，相對於不接受胰島素治療的人。因此，我們對於睡眠、2型糖尿病和認知結果之間的相互作用了解甚少，存在顯著的知識差距。此外，這一領域的許多研究都是橫斷面或回顧性的設計，需要進行更多的長期研究，以瞭解這些因素之間更長期的聯繫，以及包含睡眠、2型糖尿病和AD的實驗室測量，以闡明它們之間的生物學機制。

我們提出了三種有關睡眠、2型糖尿病和認知/大腦健康如何相互作用的模型。研究這些模型的工作可以幫助確定那些存在認知結果風險的人，包括AD，並且可能指出慢性或甚至預防它們的機會。

1. 睡眠障礙可能修改T2D與認知障礙和AD生物標誌之間的關聯，反之亦然（見圖1）

儘管來自神經影像學和其他生物標誌研究的證據表明T2D與認知障礙和AD標誌之間存在聯繫，以及睡眠障礙與認知結果和AD病理之間的聯繫，但我們對睡眠障礙和T2D之間的相互作用知之甚少，或者相關因素，如胰島素抵抗或血糖水平，如何影響認知軌跡、Aβ沉積和tau聚集。如果T2D與認知結果或AD生物標誌之間的聯繫在患有睡眠障礙的人中更強，這可能對於在T2D患者中治療睡眠障礙的優先順序具有重要意義。同樣重要的是要知道，睡眠障礙與認知結果和AD生物標誌之間的聯繫是否在T2D患者中更強。此外，了解睡眠障礙如何改變非明顯T2D患者的胰島素抵抗、血糖水平和血管病理，將有助於澄清臨床關注這些變數對於維護一般人群的認知健康的影響程度。

2. 代謝因素，包括糖尿病，可能作為睡眠障礙與認知障礙和AD生物標誌之間關聯的中介因素（見圖2）

正如上面所述，睡眠障礙可能通過減少Aβ的清除來導致Aβ的累積，並通過多種途徑促使T2D的發展。包括對ghrelin、cortisol、orexin和leptin水平的改變，以及增加的胰島素抵抗、生長激素分泌的減少、較差的血糖控制和葡萄糖代謝，以及高血壓等血管因素。長時間的高血糖和高胰島素血症與tau磷酸化的增加有關。因此，睡眠品質不佳可能至少部分通過其對這些代謝因素的影響來影響認知結果。如果未來的研究支持這種中介作用，那麼同時針對主要暴露和中介因素可能會增強預防干預的效果。

3. AD相關病理可能推動從睡眠障礙到T2D的聯繫，這可能進一步增加AD病理，重新啟動循環（見圖3）

正如上面所述，睡眠和AD病理之間的聯繫可能具有雙向關係。AD病理大約在認知症狀出現前15年開始發展，這個時期被稱為臨床前AD。來自轉基因小鼠模型研究的證據表明，淀粉樣和tau病理導致睡眠減少、睡眠碎片化增加和生物節律減弱。在人類進行的研究中也發現了類似的模式。例如，在唐氏綜合症中，由於APP位於第21號染色體，導致早期淀粉樣和tau沉積，患者表現出嚴重的睡眠干擾。此外，tau病理患者（例如，進行性上腦干麻痹、顳葉失憶症）也表現出睡眠干擾。因此，在臨床前AD期間AD病理的發展可能導致睡眠干擾，從而直接導致更多的淀粉樣沉積，或者通過促進高血糖、高胰島素和T2D間接促使AD病理。值得注意的是，除了增加患AD的風險外，T2D還可能增加發展血管性認知障礙的概率。集中關注這些上游因素可能在臨床前AD期間防止未來的認知和功能下降方面發揮作用。